胃肠NEN胰腺神经内分泌肿瘤的内科治

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神经内分泌细胞广泛分布于人体，不仅存在于一些内分泌器官或组织中，也散在分布于支气管、肺、胃肠道、胰腺的外分泌（导管）系统、胆管和肝脏等，这些器官和组织都可能发生神经内分泌肿瘤（NEN），临床上也存在原发灶不明的转移性NEN。为更好地了解这类肿瘤的治疗原则，《中国医学论坛报》邀请到医院的楼文晖教授、周宇红教授，中医院赵医院谭煌英教授，分别从外科与内科医生视角，对胃和胰腺NEN的治疗原则进行了深刻解读，以期能与读者分享经验，共同学习。

胰腺神经内分泌肿瘤内科治疗

医院周宇红

胃、肠、胰神经内分泌瘤（GEP-NEN）约占所有神经内分泌肿瘤（NEN）的2/3。发生于不同部位的NEN虽然在病理形态学上表现相似，但在发病机制、生物学行为及对药物的治疗反应上却不尽相同。分化良好的NEN一般临床经过较为惰性，自然病程较长，但也存在异质性，相对于胃肠NEN，胰腺NEN的临床行为更具侵袭性，但对药物的治疗反应却又优于胃肠NEN。因此，从治疗角度，不仅需要确定肿瘤的组织学分级和分化、是否存在内分泌功能，对肿瘤的原发部位进行定位对治疗选择也具有同样重要。

药物治疗原则

对于不可切除的转移性NEN，内科药物治疗的目标在于抑制肿瘤生长、缓解肿瘤大包块或激素过量分泌的症状。治疗选择包括生长抑素类似物（SSA）、分子靶向药物、细胞毒药物和肽受体放射性核素治疗（PRRT）等。对转移性NEN的治疗原则首先需要区分患者是否伴有激素过量分泌引起的相关症状。其次，肿瘤的生长速度、肿瘤负荷、是否存在大包块压迫症状也需要在治疗开始前进行评估。对于肿瘤负荷低、无症状的NEN患者，可以观察等待直至疾病快速进展或出现肿瘤包块症状后再开始治疗。

药物治疗选择

SSA

SSA通过与生长抑素受体SSTR-2/SSTR-5结合，抑制NEN细胞合成和分泌肽类激素。对于有功能的转移性GEP-NEN，SSA对症状的控制率高达60%。SSA对激素过量分泌的症状控制一般呈剂量依赖性，其疗效也可因不同类型的NEN而不同。①SSA对控制VIPomas的水样泻、胰岛细胞瘤的皮疹、坏死性、游走性红斑等症状非常有效。②SSA对生长抑素瘤也有效，虽然疗效可能不如对VIPomas和胰岛细胞瘤那么敏感。③胰岛素瘤和胃泌素瘤是最常见的两种胰腺NEN，但SSA对其激素相关症状的控制作用较为有限。胰岛素瘤大约仅有50%会表达生长抑素受体并可能从SSA的治疗中获益。而且，由于SSA同时抑制了胰高糖素的分泌反而可能一过性地加重低血糖，在选择SSA治疗胰岛素瘤时应慎重。除调整饮食外，二氮嗪可以直接抑制肿瘤细胞释放胰岛素，可以作为胰岛素瘤的一种治疗选择。依维莫司也有助于改善胰岛素瘤的低血糖。

SSA对控制胃泌素瘤引起的激素相关症状作用也有限。口服大剂量质子泵抑制剂（PPI）可以有效控制高胃泌素引起的胃酸过度分泌。对于难治性患者，也可尝试SSA治疗。

SSA有抗肿瘤增殖的作用。PROMID研究证实长效奥曲肽在转移性小肠NEN中有抗肿瘤增殖作用。CLARINEN研究纳入例分化好或中分化、无功能的胃肠和胰腺NEN，所有患者生长抑素受体显像为阳性。研究显示，与安慰剂相比，兰瑞肽显著延长了患者的中位无进展生存（PFS）期。

细胞毒药物

胰腺NEN对细胞毒药物化疗反应良好。对于瘤块较大有明显局部症状或转移灶快速增大的患者，因为化疗的客观有效率较分子靶向药物或SSA更高，更倾向于推荐进行化疗。但分化较好的非胰腺来源的NEN，化疗的敏感性不如胰腺NEN，在肿瘤负荷较大或疾病快速进展的时候是否需要进行化疗，仍须进行个体化的权衡。

以链脲霉素为基础的联合化疗曾经是进展期胰腺NEN患者的标准治疗。但因为使用较为复杂、毒性反应大，国内无厂家生产等因素均限制了其广泛使用。

达卡巴嗪（DTIC）也是对胰腺NEN有效的一种烷化剂。在东部肿瘤协作组（ECOG）的一项Ⅱ期研究中，DTIC治疗42例进展期胰腺NEN患者，客观有效率（ORR）达33%。与链脲霉素相似的是，毒性反应限制了以DTIC为基础的方案广泛使用。

替莫唑胺一种口服的DTIC类似物，不良反应低，对胰腺NEN同样有效。在一些前瞻性研究中，替莫唑胺与沙利度胺、贝伐珠单抗或依维莫司联合，ORR可达24%~45%。甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的表达被认为可能与替莫唑胺治疗后的疗效相关，但该结论尚未经过前瞻性研究的验证。部分研究报道了含奥沙利铂的方案如FOLFOX或XELOX方案联合贝伐珠单抗对胰腺NEN有抗肿瘤活性。有研究显示，FLOFOX方案联合贝伐珠单抗治疗后，50%的患者获得部分缓解（PR），50%获得疾病稳定（SD）。XELOX方案与贝伐珠单抗联合治疗中，11.9%的患者获得PR，69%获得SD。但贝伐珠单抗在联合治疗中所起的作用并不清楚，因为单独使用XELOX方案也发现有相似的疗效。

分子靶向治疗

对疾病进展但又没有肿块效应症状，或转移病灶进展速度不快的NEN，分子靶向药物如依维莫司或舒尼替尼，可能优于对症支持治疗或单独使用SSA。

在胰腺NEN的发生发展中，涉及到多个细胞生长因子及其受体的表达升高[包括表皮生长因子及其受体（VEGF和VEGFR）]以及mTOR信号通路的活化。在临床前模型中发现，干扰VEGFR信号通路的传导可以抑制神经内分泌细胞的增殖，由此开展了一些有关小分子靶向药物如舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼，以及VEGF单抗治疗胰腺NEN的一系列临床研究。这些研究证实贝伐珠单抗、VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和mTOR抑制剂依维莫司对胰腺NEN有效。但与在细胞毒药物化疗中观察到的一样，这些靶向药物对胰腺NEN的作用优于胃肠NEN。

mTOR抑制剂依维莫司对于胰腺NEN的作用最早在国际多中心Ⅱ期研究（RADIANT-1）中进行了探索。例患者中，45例在奥曲肽治疗的同时接受了依维莫司，例患者行依维莫司单药治疗。但因为患者并非随机分配至联合组或单药组，并不能证明联合治疗组PFS期的延长是由于依维莫司与SSA的协同作用所致。RADIANT-3研究显示，例疾病进展的胰腺NEN患者，依维莫司（10mg/d）较安慰剂组显著延长了中位PFS期（11.0个月对4个月），但总生存（OS）期在两组间无差异，可能与安慰剂组有高达85%的患者交叉进入了依维莫司治疗组有关。基于这些数据，依维莫司在美国已批准用于进展的胰腺NEN患者。由于依维莫司本身可引起血糖的升高，对于功能性胰岛素瘤或难治性低血糖的患者可能特别有意义。有研究显示，4例恶性胰岛素瘤和难治性低血糖的患者在依维莫司治疗后血糖恢复正常，两例获得抗肿瘤的疗效，两例SD，提示依维莫司可能对胰岛素生成和（或）释放有直接作用。

VEGF通路和mTOR通路在胰腺NEN中都有作用，在一项有例进展期或转移性胰腺NEN患者的Ⅱ期研究中，患者随机进入依维莫司单药组或依维莫司联合贝伐珠单抗组（10mg/kg，每2周）。结果显示，联合治疗组ORR更高（31%对12%），PFS期更长（16.7个月对14个月），但OS期无获益，且联合组的严重不良反应，包括腹泻、低钠血症和高血压发生率更高。这两条通路的联合抑制仍须进一步研究。

PRRT

PRRT也称作放射性同位素治疗，是以放射性核素90Y和Lu标记生长抑素类似物来治疗SSTR表达阳性的难治性NEN患者。但PRRT治疗胰腺NEN仍在研究中。对于进展期胰腺NEN患者，PRRT如何与常规治疗结合、最佳的联合治疗方式、PRRT的抗肿瘤活性和长期毒性等问题均须进行前瞻性研究。

小结

进展期、不可手术切除的转移性NEN，治疗药物包括SSA、化疗、分子靶向药物和放射性核素。NEN是一组高度异质性的肿瘤，对于不同的患者，需要根据肿瘤的原发部位、分化程度、症状、肿瘤负荷、疾病进展的速度等个体化的信息，进行合理的治疗选择和治疗顺序，也更需要开展更多的临床研究来指导未来的治疗选择。

（来源：《中国医学论坛报》7月28日B3版，编辑：贾春实）

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