专题笔谈二胰腺神经内分泌肿瘤诊治原

　　胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）的年发病率约为0.3/，约占整个胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的30%。大部分（45%～90%）pNENs是无功能的，也有一部分表现为特殊症状、体征的功能性pNENs[1-3]。功能性pNENs包括：胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、胰多肽瘤、生长抑素瘤及其他，分别分泌胰岛素、胃泌素、胰高血糖素、血管活性肠肽、胰多肽以及生长抑素。

1　pNENs的临床特征

1.1　胰岛素瘤　胰岛素瘤是最常见的功能性pNENs，主要临床表现为神经性低血糖：包括头痛、眩晕、视力障碍、复视、行为异常、混乱、注意力不集中、逆行性遗忘、嗜睡、妄想症和抽搐，低血糖还会表现为皮肤苍白、多汗、手震颤、恶心、心悸、饥饿（体重往往会增加）和乏力。Whipple三联征有助于胰岛素瘤的诊断：①低血糖症状；②出现症状时检测血糖偏低[＜2.2mmol/L（40mg/dl）]；③摄入碳水化合物后症状迅速缓解。

1.2　胃泌素瘤　胃泌素瘤是pNENs的一种，多起源于十二指肠（70%）和胰腺（25%），很少一部分（5%）起源于其他器官，包括胃、肝脏、卵巢和肺等，可引起卓-艾综合征。胃泌素的过度分泌可导致消化性溃疡和严重的反流性疾病。

1.3　血管活性肠肽瘤　血管活性肠肽瘤多引起Verner-Morrison综合征、胰腺性霍乱、WDHA综合征（水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏）。

1.4　胰高血糖素瘤　胰高血糖素瘤主要表现为坏死松解性红斑、糖耐量异常、体重下降、口腔炎、

舌炎、腹泻和低氨基酸血症。

1.5　生长抑素瘤　生长抑素瘤是一种非常罕见的肿瘤，多表现为胆石症、糖尿病、腹泻和体重下降。

1.6　无功能性pNENs　无功能性pNENs一般发现较晚，多因肿瘤体积巨大、压迫或侵犯邻近器官或出现远处转移而被发现。常见症状包括：腹痛、体重下降、食欲下降和呕吐。

2　pNENs的诊断

2.1　生化检测　激素水平及神经内分泌肿瘤（NENs）分泌的相关标志物的检测主要有三方面意义：明确诊断、评估治疗效果和评价预后。

　　对于疑诊pNENs的患者检测嗜铬粒蛋白A（CgA）是必须的。除了CgA，胰多肽有助于鉴别无功能性pNENs，如多发性内分泌肿瘤-Ⅰ型（MEN-1）和胰腺神经内分泌癌，尤其是在CgA水平较低的情况下。如果患者表现为特异的激素相关症状及体征，相关激素（包括胃泌素、胰岛素、5-羟色胺、血管活性肠肽、胰高血糖素等）必须被检测，且大多数情况下不需动态监测。

2.1.1　无功能性pNENs　对于pNENs来说，CgA是一项非常重要的生化指标。当CgA处于正常范围时，CgB可作为替代指标。无功能性pNENs多分泌胰多肽、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）β亚基。

2.1.2　功能性pNENs

　　（1）胰岛素瘤：诊断标准如下：①葡萄糖浓度≤2.2mmol/L（≤40mg/dl），且胰岛素浓度≥6mU/L（≥36pmol/L）；②C肽浓度≥pmol/L；③胰岛素原浓度≥5pmol/L。胰岛素瘤诊断的金标准依然是72小时禁食试验。

　　（2）胃泌素瘤：卓-艾综合征的诊断需要观察到患者空腹时低胃泌素血症、胃酸分泌过度或pH偏低（pH＜2）。而在实践当中，在98%的卓-艾综合征患者最初诊断时空腹血浆胃泌素浓度都是升高的。

　　（3）其他功能性pNENs的生化诊断包括特异性生化标志物血浆浓度的升高，如胰高血糖素浓度＞pg/ml，血管活性肠肽浓度＞pg/ml，胰腺肿物且生长抑素浓度超过正常上限50倍。

　　作为一项通用的指标，CgA的检测有助于明确NENs的诊断和监控病程变化，但对于功能性pNENs特异症状的诊断不是必须的。临床特征以及特殊的NENs标志物（表1）的检测有助于特殊肿瘤的诊断和评估。

2.1.3　胰腺神经内分泌癌　胰腺神经内分泌癌中CgA和其他激素指标多为阴性，NSE可作为这部分肿瘤的标志物。

2.2　组织病理形态学诊断　在pNENs中，病理形态学诊断需包括：

　　（1）根据形态学可分为分化良好的NEN，神经内分泌癌（NEC）和混合性腺神经内分泌癌（MANEC）（表2）。

　　（2）分化良好的NEN的形态学分级（NENG1，NENG2）。

　　（3）根据欧洲神经内分泌肿瘤协会或美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟标准进行TNM分期（需明确指出分期依据的标准）。

　　（4）手术切缘的评估。

　　NENs的病理形态学诊断必须经过免疫组化的进一步确认，以便评估神经内分泌指标的表达水平，如突触素（Syn），CgA和增殖活性（应用MINI抗体检测Ki-67指数）。

2.3　影像学　传统的解剖成像技术和核医学功能成像技术在pNENs的诊断方面都是可行的。对于pNENs患者来说，确定原发肿瘤位置的最主要检查方法是超声内镜（EUS）检查。另一项68Ga或99Tc-DOTATOC标记的生长抑素受体表达成像不但可以确定肿瘤原发部位，还可进行分期和评估使用生长抑素类似物治疗的可行性。计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）在pNENs诊断中的作用局限于疾病分期。如果生长抑素受体显像呈阴性，18F-DOPA的PET/CT扫描是另一项可以选择的检查方法。在胰岛素瘤的诊断中，一种新的胰高血糖素样肽-1类似物的同位素示踪扫描备受 　　（1）内镜技术：传统的胃肠道内镜技术在pNENs的诊断中几乎没有任何实际作用。EUS能够提供胰腺的精确成像，并且是最敏感的胰腺病灶检查方法（可检测直径为1～2mm的病变），因此对于pNENs的诊断，EUS检查是必须的。为了明确病变的良/恶性，建议行活检。目前，关于对比增强超声（CEUS）用于鉴别胰腺肿瘤包括pNENs的研究正在进行。CEUS可以检测出直径＜2cm的病变，其敏感性与EUS相似（95%）。EUS成像与对比增强谐波超声内镜（CH-EUS）联合用于胰腺肿瘤和小病变（直径＜1cm）的鉴别诊断能够获得最高的准确率。导管内超声（IDUS）在pNENs的检测中可能比EUS具有更好的前景。

　　在该检查过程中，直径2mm的超声探头通过十二指肠镜进入胰内胆管中。术中超声（IOUS）在检测小pNENs的灵敏度与EUS相似，但IOUS还可以检测多发局灶性病变和肝内转移病变。

　　（2）CT和MRI：CT和MRI主要应用于分期检查和监测治疗效果，对于评估原发肿瘤的解剖位置和可切除性也有一定的帮助。CT还可用以引导病灶的穿刺活检。这两种检查方法的灵敏度与肿瘤的种类和位置相关。

2.3.2　功能成像　随着诊断技术的发展，使用同位素标记的生长抑素类似物结合单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）或正电子发射断层扫描（PET/CT）或结合术中同位素探针，提高了pNENs及其转移病灶的检出率。目前，对于分化良好的NENs敏感性最高的检查手段无疑是应用68Ga同位素（DOTA-TOC，DOTA-TATE和DOTA-NOC）标记的生长抑素类似物的PET/CT扫描。对于pNENs的诊断，应用18F-FDOPA的PET/CT也是可选择的检查手段之一。18F-脱氧葡萄糖（FDG）可用于诊断增长迅速或者侵袭性的pNENs和NEC，而这部分肿瘤预后较差。放射性同位素引导下的手术（RGS）有助于提高小的pNENs（胃泌素瘤、胰岛素瘤等）的定位诊断。由于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体在某些特定肿瘤（%的良性胰岛素瘤）中表达明显增高，而在绝大多数恶性胰岛素瘤中表达缺失，一种应用同位素标记的GLP-1的显像技术可用于鉴别胰岛素瘤的良/恶性。

3　pNENs的治疗

3.1　手术治疗　手术治疗可延长pNENs患者的生存时间，是治疗pNENs的首选方法。具体的术式取决于肿瘤的大小、位置、与邻近器官的浸润关系、远处转移、肿瘤分期、患者的一般情况以及控制患者症状和体征的可能性。

　　（1）对于偶然发现的直径≤2cm的无功能性pNENs，若组织病理学无恶性表现，可继续观察，有关治疗的决定需经pNENs治疗经验丰富的多学科团队共同决定。对于直径＞2cm的肿瘤则需外科切除联合淋巴结清扫。

　　（2）对于直径＜2cm、界限清楚的pNENs（无功能性pNENs和胰岛素瘤），肿瘤摘除术和肿瘤中间部分切除联合淋巴结活检等手术方式均是可行的。对于胰腺肿瘤的周边切除和剜除，腹腔镜手术可行。

　　（3）即使已出现转移病灶，包括潜在可切除的肝转移病灶，患者仍应考虑手术治疗。而确诊的已出现播散转移的胰腺神经内分泌癌患者，则认为不可手术切除。

　　（4）对于进展期的pNENs，手术切除的目的是缓解症状和降低肿瘤负荷。如果＞90%的肿瘤组织可以切除，即使已经出现肝脏转移，减瘤手术依然是值得考虑的。

　　（5）对于肝内转移病灶无法切除的患者，肝动脉栓塞（HAE）、肝动脉化疗栓塞（TACE）或放射性核素栓塞等姑息治疗手段是安全可行的。而对于直径≤5cm的肿瘤，射频消融、氩氦刀冷冻消融和微波消融也是可选择的治疗手段。

　　（6）对于具有严重的激素相关症状或体征的肝转移患者，肝移植术式也是可行的治疗方法之一。年龄＜50岁、无肝外转移、Ki-67低表达的患者接受肝移植手术可能获益。

3.2　药物治疗　药物治疗的主要目的是为了使患者获得更长的无症状且具有良好生活质量（QoL）的生存时间。在制订治疗方案前，需明确肿瘤的大小和分级、转移情况、肿瘤分泌的肽或其他标志物的水平。治疗方案的选择需根据患者的症状、体征、疾病分期、受体显像时同位素的摄取情况和肿瘤的组织学特点等综合考虑。对于不能接受手术的pNENs患者，治疗目的是尽可能缓解症状、改善其生活质量和延长生存。

3.2.1　对症治疗　如果临床症状、体征或相关的生化指标提示pNENs相关激素活动，即使肿瘤的原发部位和转移情况尚未确定，对症治疗也应立即开始。pNENs相关激素的过量分泌引起的症状和体征可能会降低患者的生活质量，某些情况下甚至威胁患者生命（血管活性肠肽瘤或类癌综合征引起的严重的腹泻和低钾血症）。

　　生长抑素类似物是对症治疗的主要药物。胃泌素瘤患者可以应用质子泵抑制剂（PPI），胰岛素瘤患者可以应用二氮嗪。必要时，洛哌丁胺、消胆胺和糖皮质激素等也可用于对症治疗。双膦酸盐可用于控制骨转移患者的疼痛。

3.2.1.1　功能性pNENs　不论肿瘤大小，生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）是功能性pNENs的标准治疗。最近公布的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（CLARINET）结果显示，例GEP-NEN患者（pNENs患者占45%）中，兰瑞肽抗增殖活性的作用也已经得到证实。帕瑞肽（SOM-）是一种新的生长抑素类似物。在一项Ⅱ期临床研究中，SOM-用于常规治疗（奥曲肽、兰瑞肽）失败的NENs患者的对症治疗。干扰素-α，单药或与长效生长抑素类似物联合应用，可用于治疗最大剂量生长抑素类似物无反应的功能性和无功能性pNENs。干扰素-α也可用于对症治疗，然而，由于毒性作用，该药物通常作为二线治疗。干扰素-α有时也作为生长抑素类似物无法控制的临床综合征的辅助用药。

　　（1）胰岛素瘤：胰岛素瘤患者药物治疗的目的是为手术做准备，或使不能手术的转移性胰岛素瘤患者达到生化控制。在大多数胰岛素瘤患者中，二氮嗪控制低血糖症状的作用已经证实。推荐剂量为50～mg/d口服，最大剂量为mg/d。二氮嗪通常能够有效控制胰岛素瘤患者的低血糖症状。该药物常见的不良反应包括水肿、体重增加、多毛症和肾损伤，这些不良反应通常比较容易控制。氢氯噻嗪（25mg/d）经常与二氮嗪联用，一方面防止水肿和高钾血症的发生，另一方面增强二氮嗪提高血糖的活性。在某些胰岛素瘤患者中，维拉帕米和苯妥英钠可作为二氮嗪的替代治疗用于控制低血糖。糖皮质激素（如泼尼松龙）通常用于治疗具有难治性低血糖的胰岛素瘤。生长抑素类似物已经有效地用于高度表达2型生长抑素受体的患者。生长抑素类似物对于低血糖（50%～60%的胰岛素瘤患者发生）的控制多是无效的，甚至其对血糖的影响也是不确定的。在某些情况下，由于抑制胰高血糖素的分泌，生长抑素类似物甚至会增加低血糖风险。在特定的患者中，干扰素-α也可用于治疗低血糖。对于恶性胰岛素瘤患者，mTOR抑制剂依维莫司也可用于控制胰岛素的分泌和低血糖症状。

　　（2）胃泌素瘤：为了减少并发症的发生，所有的胃泌素瘤患者均需药物控制胃酸的过度分泌。在所有控制胃酸分泌的药物中，PPI是首选。所有的PPI（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑埃索美拉唑）效果都是相似的。对于大多数患者，口服PPI1次/天或2次/天是有效的。在散发的卓-艾综合征患者中，奥美拉唑的推荐剂量为60mg，1次/天。对于具有并发症的卓-艾综合征患者（高钙血症的MEN-1、严重的胃食管反流症状、接受过毕Ⅱ式手术），推荐使用更高剂量的PPI（如奥美拉唑40～60mg，2次/天）。H2受体拮抗剂可用于卓-艾综合征的治疗。与特发性消化性溃疡患者相比，卓-艾综合征患者需要更高剂量、更频繁地服用H2受体拮抗剂。如果口服给药不可行，可以静脉注射PPI，H2受体拮抗剂也可持续、大剂量静脉用药。长效生长抑素类似物不是胃泌素瘤的一线用药，只可用于PPI耐药的恶性胃泌素瘤的治疗。对于MEN-1综合征，部分原发性甲状旁腺功能亢进症患者接受甲状旁腺切除术可减少胃酸的过度分泌。

　　（3）血管活性肠肽瘤（WDHA综合征——水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏）：对于血管活性肠肽瘤患者，建议补充水分和电解质，可以极大改善患者的一般状况。对于罕见的威胁生命的血管活性肠肽瘤患者，生长抑素类似物的应用可显著改善症状（80%～90%）和降低血管活性肠肽的浓度（60%～80%）。

　　（4）胰高血糖素瘤：生长抑素类似物的应用，并不能控制胰高血糖素瘤患者的糖尿病和体重增加，但可使80%～90%患者的坏死松解性红斑减少。60%的患者通过使用生长抑素类似物，血中胰高血糖素浓度会降低，但恢复至正常水平几乎是不可能的。锌盐用于胰高血糖素瘤患者，可防止进一步的皮肤病变。所有pNENs且高血栓风险（如胰高血糖素瘤）患者均应考虑抗凝治疗。

3.2.1.2　无功能性pNENs　生长抑素类似物在NENs患者中已被证实具有抗增殖活性。PROMID研究是第一项证实奥曲肽在功能性和无功能性pNENs中均具有抗增殖活性的Ⅲ期临床研究。pNENs患者的观察性研究也证实不足10%的患者可达到完全或部分缓解，24%～57%的患者疾病稳定。CLARINET研究证实了兰瑞肽在无功能性pNENs患者中具有抗增殖活性。CLARINET研究在余例Ki-67指数＜10%的无功能性GEP-NENs患者中评估了兰瑞肽的抗增殖活性，接受兰瑞肽治疗的患者无进展生存期显著长于安慰剂组。重要的是，兰瑞肽组患者的中位无进展生存期＞24个月（研究持续时间），而安慰剂组为18个月。研究结束后，兰瑞肽组仍有65%的患者无进展生存，而安慰剂组只有33%。风险比（HR）为0.47，即患者在接受兰瑞肽治疗的96周中，其进展或死亡的风险降低了53%。亚组分析显示，对于pNENs患者，安慰剂组比兰瑞肽组出现了更多的进展或死亡事件，兰瑞肽组患者的中位无进展生存期＞24个月，而安慰剂组为12个月。另一项重要发现不论是否存在肝脏转移，兰瑞肽在NETG1/G2中均显示出抗增殖活性。

3.2.2　化疗　目前尚无任何证据表明pNENs患者根治性术后接受任何方案的辅助治疗有助于延长患者的无病生存期和总生存期。主要适用于NENG1/G2。对于NEC，以铂类为基础的辅助化疗是值得考虑的。而辅助性放疗或同步放化疗尚缺乏科学证据。

　　对于进展期NEC，化疗应以铂类和依托泊苷为基础。化疗在进展期NEN的结果在NENG1/G2中是最好的。链脲霉素单药可得到36%的缓解率以及17个月的总生存期。与氟尿嘧啶联用可提高缓解率至63%以及中位总生存期达到26个月。链脲霉素联合多柔比星对比链脲霉素联合氟尿嘧啶，缓解率分别为69%和45%，中位临床缓解持续时间分别为18个月和14个月，中位总生存期分别为26个月和17个月。对于分化良好的pNENs，链脲霉素、多柔比星、氟尿嘧啶、达卡巴嗪和替莫唑胺被证实具有最高的单药活性（缓解率为20%～40%）。而多药联合治疗较单药治疗更有效（中位生存时间为15～30个月）。

3.2.3　靶向治疗　目前，对于诊断为进展期pNENs（局部晚期无法手术切除或出现播散转移）和疾病进展（12个月内基于影像学检查和RECIST标准）的患者，分子靶向治疗（舒尼替尼和依维莫司）是可行的。舒尼替尼可用于分化良好的NEN（G1），依维莫司可用于分化良好和中等分化的NEN（G1和G2）。依维莫司（丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂或mTOR激酶抑制剂）和舒尼替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）可显著延长患者无进展生存期5.5～6个月。依维莫司联合奥曲肽（RADIANT-3）对比单独应用生长抑素类似物可延长患者无进展生存期5个月。

　　对于常规治疗失败的恶性胰岛素瘤患者，依维莫司可明显改善血糖控制。对于特殊患者，依维莫司和舒尼替尼可用于进展期、分化良好的pNENs（影像学提示12个月内进展）的一线治疗。舒尼替尼和依维莫司的应用也面临着大量尚未解决的问题，如与其他治疗方案联合应用的顺序选择、患者选择、预测疗效及不良反应的能力等。对于分化差的pNENs（G3）患者舒尼替尼和依维莫司的适用性以及与其他治疗方法（如术后辅助治疗）联合应用的可行性有待进一步证实。

3.3　放射性核素治疗　目前，肽受体介导的靶向放射性核素治疗（PRRT）已经成为姑息治疗的一种选择，它为恶性疾病提供了一个达到稳定、部分缓解甚至完全缓解的机会。PRRT常采用90Y和Lu标记的生长抑素类似物（Tyr3）奥曲肽（DOTATATE）。

　　放射性核素治疗pNENs的主要适应证是进展期、不能手术的肿瘤，G1或G2。在特殊情况下，其他治疗方法失败，生长抑素受体表达足够的G3肿瘤进展后也可尝试放射性核素治疗。放射性核素治疗可用于复发后不能手术患者的治疗或由于局部进展不能手术患者的新辅助治疗。PRRT也可作为功能性胰腺肿瘤的一种姑息治疗手段。反复的放射性核素治疗可以在不增加不良反应的前提下延长生长抑素高表达肿瘤患者的生存时间。放射性同位素治疗经常与生长抑素类似物联合应用（包括非功能性肿瘤）。在NENs（包括pNENs）中，放射性核素治疗还包括其他形式的治疗，如钇标记放射性微球栓塞。

4　pNENs的治疗监测

　　治疗监测需根据NENs的病理组织学分级（G1，G2或G3）和疾病分期进行调整。监测项目需包括临床检查、CgA和特定标志物（功能性肿瘤，根据症状和体征）浓度测定，影像学检查（USG，TK/MRI），内镜和活性检测（SRS，PET/CT）。监测的频率取决于疾病的分期（NEC2～3个月1次，NENG1和G26～12个月1次）。

　　pNENs管理的未来：①基于分子遗传学和肿瘤生物学的治疗；②通过分子成像和生物标志物评估疾病进展和对治疗的早期反应。

　　治疗方法的合理顺序：靶向治疗，PRRT，化疗。

　　以细胞毒性药物（链脲霉素、阿霉素、氟尿嘧啶）为代表的“经典疗法”与以靶向治疗（依维莫司、舒尼替尼，放射性核素治疗等）为代表的“新疗法”相结合；分子药物的结合—不同靶点药物的结合；其他治疗方法的结合：抗血管生成药物与栓塞疗法，选择性体内放疗（SIRT），PRRT等。

作者：BeataKos-Kudla（西里西亚医科大学　病理生理学及内分泌学中心　内分泌学部，波兰　卡托维兹）

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