胰腺癌综合治疗的临床研究进展

摘要

Abstract

胰腺癌是目前临床上常见的消化道恶性肿瘤之一，恶性程度高。早期患者无任何临床症状，临床发现时往往是晚期，因此手术根治性切除率低，加上其早期远处侵犯和转移的生物学特性，预后很差。随着医学技术的进步，多种治疗手段的综合应用逐渐取代了单纯手术切除，使胰腺癌的手术切除率和生存率较之前有了一定程度提高。本文通过复习有关胰腺癌不同治疗方案的相关文献，就胰腺癌目前临床常用的综合治疗方法及研究进展进行综述。

胰腺癌是消化道恶性肿瘤中恶性程度最高的肿瘤之一，其预后极差，2年总体生存率不20％，5年生存率不足5％，在全球癌症死亡原因中位于第4位。随着医疗诊断水平的进步，胰腺癌的发病率和确诊率也在逐年增加，已成为目前我国临床上高死亡率的恶性肿瘤之一。胰腺癌患者早期常常无特异性临床症状，主要表现为上腹部不适，因此临床确诊时，大多数患者已失去根治性手术的机会，其根治性手术切除率仅为20％左右。

目前临床上治疗胰腺癌公认的行之有效的方法是根治性胰十二指肠切除术或胰体尾联合脾脏切除术，但由于根治性切除手术率低和术后复发率高，80％患者在确诊后1年内死亡。因此如何提高胰腺癌的早期诊断水平和根治性手术切除率，降低术后复发率，从而进行规范化的临床治疗策略，是目前胰腺癌综合治疗的研究重点。

对于临床上确诊为胰腺癌的患者，应首先综合多种影像学检查结果评估患者行根治性手术切除的可行性[5-Toomey等通过大量临床资料判定胰腺癌患者可行根治性切除的标准如下：1)未见明确远处脏器转移征象；2)未见明确腹腔重要血管(肠系膜上动静脉、门静脉和腹腔干)侵犯；3)肿瘤侵犯腹腔重要血管的单侧，且可进行血管游离；4)肿瘤侵犯腹腔重要血管，但可行血管的切除重建。

1．1胰十二指肠切除术(pancreatodudenectomy，PD)PD是年由Whipple首先提出并应用于临床，因此也称为Whipple手术，目前该手术仍然是胰头癌患者的标准根治性术式。传统的PD手术切除的范围主要包括胰头、肝外胆管及胆囊、远端胃及幽门、十二指肠及腹腔周围淋巴结[9J。然而，随着临床对于根治性手术的定义以及腹腔淋巴结分组的划分，传统的PD已不能满足临床上的R0切除标准，Popesul等认为传统的PD仅适用于无腹腔淋巴结转移的胰头癌患者。年，Beger等首次提出新的标准胰十二指肠切除术(standardpancreatodudenectomy，SPD)的概念，即在传统PD切除范围的基础上，完整清扫肝、十二指肠韧带淋巴结、胰十二指肠前后淋巴结和肠系膜上动静脉淋巴结。完整的淋巴结清扫对于胰腺癌患者具有重要的意义，临床研究表明对于无淋巴结转移的患者行根治性手术的5年生存率为38％，而对于伴有淋巴结转移患者的中位生存期仅为17个月。

1．2保留幽门的胰十二指肠切除术(pyloruspreservingpan-creaticoduodenectomy，PPPD)PPPD是在传统的PD基础上演变而来的，是胰头癌患者手术治疗的一个重要进展。传统的PD改变了人体消化道的结构，大多数患者术后存在胃瘫、腹泻、腹胀等胃肠功能障碍，PPPD保留了幽门，从而维持了胃肠功能的完整性，减少了胃肠功能障碍并发症的发生，同时简化了手术操作，缩短了手术时间[PPPD主要适用于无幽门及胃周淋巴结转移的胰头癌患者，Srinamwong等多中心随机前瞻性临床研究表明：PPPD较SPD后并发症发生率低，而两者的长期生存率无明显差异。目前，PPPD已成为欧美治疗胰头癌的首选手术方式。

1．3扩大胰十二指肠切除术fexpendedradicalpancreatodu—denectomy，ERPD)ERPD主要适用于腹腔重要血管受侵犯或腹腔多组淋巴结转移的情况，标准的PD术式不能保证胰头癌患者的RO切除。因此，为保证胰头癌的根治性切除，ERPD在SPD基础上，完整廓清肝、十二指肠韧带淋巴结和肠系膜上动静脉根部淋巴结，并根据术中情况行重要血管的切除重建术

。一项临床研究表明，伴有腹腔重要血管侵犯而行SPD的患者，术后中位生存时间仅为8个月。目前，ERPD在临床工作中争议较大，而腹腔重要血管的切除重建带来的围手术期风险和远期生存率的不确定性也使该术式未达成临床共识。Evans等l”1的多中心随机对照前瞻性研究结果显示，ERPD较SPD的手术时问延长了0．5～2h，而术后的围手术期死亡率和长期生存率并无明显延长，且术后胃瘫、腹泻等并发症的发生率明显增加。最新的一项“M例行扩大根治术患者的Meta分析也表明扩大根治术并不能延长患者的生存期。但Amano等”41临床研究表明ERPD能提高胰头癌患者的根治性切除率和长期生存率。目前，我院对此种术式持保守态度，认为应综合评估患者肿瘤侵犯情况后考虑此种术式。

1．4胰休尾联合脾脏切除术胰体尾癌约占胰腺癌的25％，胰体尾联合脾脏切除术是临床上治疗胰体尾癌的标准术式，该术式的手术切除范围主要包括胰腺体尾部、脾脏和周围淋巴结。由于脾脏血管和胰体尾部关系密切，因此在行胰体尾切除时应同时切除脾脏。Strasberg等提出“顺行”胰体尾切除法，游离贯通胰腺颈部后，直接离断胰体尾和脾动静脉，继而自右向左游离切除胰体尾部和脾脏，并清扫周围淋巴结，其报道的23例行根治性手术的患者5年生存率为26％。

1．5全胰腺或区域胰腺切除术全胰腺切除术主要适用于肿瘤已侵犯全部胰腺而无远处转移的患者，该术式的优点在于既保证了肿瘤切除的完整性，同时又避免了术后胰瘘的发生。但是该术式术后会导致糖尿病等多种营养代谢并发症，患者术后需终生服用消化酶并应用胰岛素，生活质量差”。White等研究结果显示，全胰腺切除术患者与非手术患者相比，生存率并无显著差异，冈此临床上应严格掌握其适应证。区域性胰腺切除术是适用于难以切除的胰腺癌患者的减瘤术式，该术式并不能延长患者的生存率，并且增加了胰瘘等手术并发症，因此，临床上很少采用此术式。

2．1吉西他滨为基础的多种化疗药物相结合胰腺癌对丁大多数化疗药物敏感程度较低，其化疗方案是在胃肠道肿瘤化疗方案的基础上延伸而来的。目前，吉西他滨是临床上治疗胰腺癌的最佳化疗药物，美国食品药品管理局(FDA)也已将吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线化疗用药””。Charite等的一项临床研究也表明，晚期胰腺癌患者单用西吉他滨化疗的中位生存时间为13．4个月，未采用化疗患者的中位生存时间为6．9个月。然而，在临床治疗过程中，胰腺癌极易对西吉他滨耐药，单药治疗效果差，Cunningham等”踟的一项Ⅲ期随机临床试验将例胰腺癌患者随机分为吉西他滨+卡培他滨组和吉西他滨组，其结果显示吉西他滨+卡培他滨组较西吉他滨组的患者在治疗有效率、中位生存期、1年生存率方而有显著提高。不同化疗药物对于肿瘤的作用机制不同，联合用药可分别作用于肿瘤细胞代谢增生的不同环节，加强对其杀伤作用，同时还可减少化疗药物的不良反应，降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，因此，对于胰腺癌患者，应该采用以西吉他滨为基础的多种化疗药物相结合的治疗方案。

2．2区域性动脉灌注化疗与全身经脉化疗相结合胰腺癌属于乏血供肿瘤，其瘤体表面的纤维包膜常常成为阻挡药物渗入的天然屏障，因此常规的给药途径难以在肿瘤中形成一定的有效浓度，治疗效果差。随着介入导管技术的进步和经导管动脉输注化疗药物技术的开展，目前临床上可对胰腺肿瘤的供血动脉置入导管，从而经动脉导管注入化疗药物，既提高了化疗药物在肿瘤组织中的药物浓度和化疗的有效性，又降低了化疗药物在全身血液系统中的药物浓度和其不良反应[。Homma等”“对31例晚期胰腺癌患者采用5-FU+顺铂行动脉导管置人的介入化疗策略，结果显示所有患者的中位生存时间近19个月，1年、2年、3年生存率分别为90．9％、42．8％和18_3％。戚晓军等””将68例晚期胰腺癌患者随机分为胰腺区域性动脉灌注化疗组和全身静脉化疗组，两组患者均采用吉西他滨+顺铂方案，平均化疗2．5个周期，结果显示区域性动脉灌注化疗组较全身静脉化疗组在化疗有效率、中位生存期、1年生存率方面均有显著提高，而白细胞和血小板减少的并发症发生率明显降低。由此可见，区域性动脉灌注化疗方案为胰腺癌的化疗途径提供了新的思路，该化疗途径可明显延长胰腺癌患者的生存时间、减少药物不良反应的发生率。

2．3新辅助化疗与术后化疗相结合单纯根治性手术术后胰腺癌患者的5年生存率仅为15％～25％，因此术后化疗对于胰腺癌患者具有非常重要的意义口…，无论是R0切除患者还是R1、R2切除患者，术后都应行辅助化疗㈣。Oettle等将胰腺癌切除术后患者随机分为化疗组fn=)和对照组(n=)，化疗组采用西吉他滨单药化疗方案，对照组不接受任何治疗，结果表明，术后化疗组患者的中位生存期为13．4个月，而对照组仅为6．9个月(P0．01)。

新辅助化疗即术前化疗，对于初次确诊胰腺癌而无法行根治性切除术的患者，可考虑行新辅助化疗，通过化疗可以使肿瘤降期，清除微转移病灶，减少术后肿瘤的复发，同时提高胰腺癌根治性切除的概率。新辅助化疗对可行根治性切除的胰腺癌患者并没有明显优势，然而对于无法切除的胰腺癌患者，约有30％行新辅助化疗后可达到根治性切除标准。由此，年美国肿瘤综合治疗指南(NationalComprehensivecancerNetwork，NCCN)提出了“可能切除胰腺癌”的概念，为1／3的晚期胰腺癌患者提供了R0切除的机会。Snady等12“报道了68例初始评估为不可切除的胰腺癌患者，对其行术前新辅助化疗，其中20例(29％)患者行新辅助化疗后可行根治性手术切除，其中位生存时间为32个月。但是新辅助化疗也存在一定风险，一方面有可能延误对化疗药物不敏感患者的病情，另一方面行新辅助化疗前的穿刺病理检查也易导致癌细胞的种植转移。

对于不能行根治性切除手术的胰腺癌患者，放射治疗也是其有效治疗手段之一”“，Gillen等。踟报道对于胰腺癌患者术前行辅助化疗联合放疗可提高患者的根治性手术切除率，减少术后肿瘤的复发转移。放疗分为术前放疗、术中放疗和术后放疗，其中术中放疗适用于术中发现不能切除或不能达到R0切除的患者，从而在直视下对瘤体或瘤床进行放疗，该方法相对于体外放疗而言，增加了放疗的敏感性，有助于延长胰腺癌患者的生存时间。”5I治疗刘‘于不能切除或不能达到R0切除的胰腺癌患者也有一定的治疗效果。盖保东等研研究表明：术中利用放射性粒子12’I治疗不同分期的胰腺癌患者，其生存时间较单纯行手术治疗的患者有明显提高。

物理治疗的方法主要包括射频消融、冷冻等。物理治疗的原理是：通过各种物理方法(包括产热、冷冻等)使肿瘤细胞变性坏死，从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。但是由于胰腺解剖位置较深、胰腺组织脆弱、术后胰漏等风险，加之物理疗法易损伤周围正常组织，临床上采用较少。生物治疗主要包括生物免疫治疗、基因治疗、细胞治疗等”2’蚓，这些治疗方法的最大优势是通过生物学方法治疗胰腺癌。生物治疗为胰腺癌的综合治疗提供了新的思路，但目前尚处于研究阶段。

综上所述，胰腺癌术前准确的评估，规范化的手术切除，辅助放化疗及姑息性治疗是胰腺癌多学科合作的综合治疗的重要组成部分，生物治疗和分子靶向治疗作为一种新方法，目前还处于临床试验研究阶段。基丁各种治疗方法都有其自身的缺陷，预期治疗效果不理想，临床上应加强以手术为主、化疗为辅的综合治疗策略，这是目前胰腺癌治疗发展的方向。

刘洋综述董家鸿审校