赠书如何培育一颗心脏

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必须得有人站出来说：“我们不能再吃药了，我们得吃菠菜。”

——比尔·马赫

（一）

为了探索另一种完全不同的心脏再生方式，我采访了哈佛大学干细胞研究所的研究员哈拉德·奥特。奥特团队的愿景很远大：利用干细胞再生出人类心脏，并希望能进一步拓展到所有器官。

人体共有约种不同的细胞，其中的绝大多数在繁殖时都会产生和自己一模一样的子细胞。肌肉细胞分裂产生更多的肌肉细胞，脂肪细胞分裂产生更多的脂肪细胞，以此类推。而干细胞不一样，在特定的条件下，干细胞可被诱导分化成不同种类的细胞。多数干细胞有自己的能力上限，比如血液中的干细胞就只能分化成各类血细胞，但胚胎干细胞很特殊，可被诱导分化成任何种类的细胞，因此又被称为多能干细胞。人们可在脐带、胚胎内获取多能干细胞，但后者的获取和使用争议极大。即便如此，对研究干细胞疗法的科学家来说，胚胎干细胞也还是因其具有全能性而意义巨大。人们希望能够通过这种疗法绕开器官移植，用干细胞直接培养出人类器官，来取代病变或功能出现异常的器官。

“为什么设计、培养人类心脏势在必行呢？”我这样询问奥特。奥特在干细胞研究的一个非常特殊的分支中处于最前沿。他向我解释道，如今的医学已经非常善于治疗外伤、肺炎这样的急性伤病了，因此这样的伤病造成的死亡越来越少，许多人都能活到高龄，可在年龄太大时，他们的器官就要逐渐瓦解了。

“人体内的有些组织，比如肝脏、骨骼，在受伤后都有再生机制，”奥特告诉我，“但也有许多器官（比如心脏）不具备自我再生能力。”

一开始，这些器官（比如肺）都具有一些额外的储备细胞，所以不能自我再生并不算什么大问题，但储备的细胞是会用完的。

“终末期器官衰竭是一个全球性健康问题，影响着几百万人。”他说，“也就是说，车祸、肺炎或者其他伤病再也杀不死那么多人了，人们活得越来越久，给身体积攒的损伤也越来越多，直到身体不堪重负。”

因此，近年来医学界的风向有了很大改变。20世纪时，大多数人的目标都是修复受损的组织和器官，但如今人们投入了巨大的精力，进行心脏、肾脏、胰腺等器官的再造，以替换病人衰竭的原有器官。

（二）

5年前后，奥特在明尼苏达大学跟随心脏病专家多丽丝·泰勒学习，接触到了干细胞研究。泰勒研究的重点本来是用得过急性心肌梗死的实验兔，将干细胞注入其心脏，试图恢复其心脏功能；但在奥特加入团队后，他们发现仅仅把干细胞注入受损的心脏效果并不明显，他们需要的并不只是修复器官，而是重塑整个三维结构。后来，泰勒继续她的研究，最终去得克萨斯心脏研究所做了再生医学部门的领导；而医院做了心胸外科医生，之后又加入哈佛大学医学院做了外科学讲师。

奥特讲解道，他目前的实验基于20世纪90年代人们所做的组织工程研究展开。在过去的研究中，科学家发现以胶原蛋白为主要成分的细胞外基质可以被当成“脚手架”，利用这个“脚手架”来搭建细胞，我们就能制作出具有三维结构和生理功能的组织。a某种组织的细胞外基质是由构成这种组织的细胞分泌、合成的，赋予了骨骼、软骨等组织其特有的形态和特征。而以胶原蛋白为主的细胞外基质则具有能被拉长而不损坏（延展性强）、不激发免疫应答（抗原性弱）和能够允许心肌细胞等其他细胞在其内部生长的特性。

图片来自于网络

“我不算是个好工程师，”奥特和我说，“刚开始着手研究的时候，我没有从零开始搭建这个‘脚手架’，而是直接用了死亡动物的器官。”

首先，奥特的团队会将动物的心脏进行脱细胞操作，使用特殊的清洗剂将器官的细胞全部溶解、清除。完成脱细胞操作后，他们得到的就是以胶原蛋白为主的细胞外基质，柔软坚韧，还保持着心脏的形状。

我去看了他以前留下的脱细胞处理后的心脏标本，用的是猪心脏。标本呈现出一种混浊的白色，由胶原蛋白、弹性蛋白和纤连蛋白（负责将细胞与这些物质粘连起来，有点儿像胶水）构成，看起来基本上还是一颗猪心的形状。我被这个标本深深吸引了。在我面前的这颗心脏过去曾充满细胞，而此时细胞已经尽数消失了。虽然细胞没有了，这颗心脏剩下的“建筑结构”却被精准地保存了下来，成了奥特他们打造全新心脏的完美基础。

由于全部的细胞都被清除了，留下的仅有结构蛋白，所以“脚手架”不会像移植过来的心脏那样激发免疫应答。当身体识别出某些细胞是同种异体的（不是自体的），与自身免疫系统不相容时，免疫系统就会开始攻击这些细胞，这就是病人在接受免疫不相容的捐赠器官后出现同种异体的排斥反应的主要原因。然而，使用根本没有细胞的空白样板，在理论上，人们完全有可能制造出不排异的器官。

（三）

那么，关键的问题就在于，奥特要如何给心脏形的“脚手架”充入新的、不会被免疫系统攻击的细胞呢？

他表示，年的诺奖成果给了自己的团队很大的推动力。当年，诺贝尔生理学或医学奖授予了约翰·格登和山中伸弥二人，他们发现成熟的体细胞可以通过基因重组变回干细胞，方法是将4个负责阻止不成熟的干细胞分化为成熟细胞的基因引入成熟的体细胞。更厉害的是，转化出的干细胞不是随随便便的干细胞，而是多能干细胞。你还记得吧？通过不同的诱导方式，多能干细胞有能力分化成人体内存在的所有种类的细胞——将近种。至于用到的成熟体细胞从哪儿来，肯定是越容易获得的细胞越好了。科学家欣喜地发现，成纤维细胞完全符合条件。

除了和心肌细胞一起存在于心肌组织中以外，成纤维细胞还是结缔组织中最常见的一类细胞，连皮肤的真皮层里都有它们存在。我们在上一章提及斑马鱼时讲到过，成纤维细胞的功能之一就是分泌结构蛋白（如胶原蛋白、弹性蛋白纤维），还有细胞外基质，也就是细胞周围的非细胞结构。奥特表示，从皮肤中就可以获取这种细胞，可比从心脏里取组织要容易多了。

等到成纤维细胞被成功转化为干细胞，再被诱导分化成心肌细胞，它们就能被种植到“脚手架”上。然而，到了这一步之后，奥特就遇到问题了。他的团队做出了心脏的部分结构，也让其中的细胞在受到刺激时能够收缩，但依然无法培育出一整颗能够搏动的人类心脏。

其他进行类似研究的实验团队没有尝试培育完整心脏，而是在探索这种“重新编程”心肌的新用途。由伦敦帝国理工学院教授西安·哈丁领导的一支英国和德国的科学家团队培养出了人类心肌细胞组成的补片，他们把补片缝在活兔子的心脏上，补片就变成了功能完备的心肌组织。很快，这项技术就能开始人体实验，研究人员希望医生能利用这种补片来取代心脏病发作患者的心脏上失去收缩功能的瘢痕组织。

但是，心肌补片和完整心脏总是不同的。奥特团队还面临着另一个巨大的挑战，那就是让重新编程后的细胞形成三维立体结构，如冠状动脉。没有冠状动脉，新造出的心脏就没有供血渠道。这些结构需要由细胞自己建造完成，细胞既是“砖瓦”，又是“工人”，要参与建造的过程。令人发狂的是，建造的蓝图也存在于这些细胞内部，被编码在它们的遗传信息库里，但至今科学家仍无法获取这些信息。人们依然在想办法，让细胞“工人”听话地“开工”。

既然无法开启细胞的“工作开关”，奥特就只好另想办法。不能从零开始打造血管，他们就再用一次一开始处理心肌组织的老办法——拿“脚手架”来搭，这次用的是一段脱细胞的血管。和心肌一样，给心脏供血的冠状动脉在细胞结构都被清除之后，也只留下了由结缔组织构成的框架。

“我们冲那些细胞喊：‘你是个不成熟的血管细胞，你看，这儿有一根管道，你能去管道上排个队吗？’就这样，它们就去排队了。”奥特说道，“这就是我们做出来的‘脚手架’真正特殊的地方，除了脱细胞后的器官以外，我们还有完好的血管系统。”

时至今日，打造三维组织并用来替换对应的受损人体组织依然困难重重，但使用既有的“脚手架”，连过去功能正常的血管的结缔组织“骨架”都用上，并不是达成这一目标的唯一办法。

（四）

伍斯特理工学院的生物医学工程师格伦·高德特也专注于心脏再生医学领域的研究，但他使用的“脚手架”和奥特使用的完全不同，是他手底下的一名研究生吃完午饭后从食堂带回来的一种神奇的东西。

我在实验室里采访了高德特，他给我讲了这个故事。

高德特首先讲到每一个修复受损心脏（或者任何其他器官）的工作者都明白血管的重要性，许多血管的直径只有几微米。

“如果得不到足够的血供，心肌就会坏死。”高德特对我说道。

这一点奥特之前也跟我讲到过，是心脏再生研究者特别