5羟色胺调控胰腺癌糖代谢新功能丨Bio

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BioArt按：3月15日，国际著名胃肠病学杂志Gastroenterology在线发表了来自上海医院肿瘤研究所张志刚研究员与上海医院胆胰外科孙勇伟主任合作的题为“IncreasedSerotoninSignalingContributestotheWarburgEffectinPancreaticTumorCellsunderMetabolicStressandPromotesGrowthofPancreaticTumorsinMice”的文章，本研究不仅阐明了胰腺癌微环境中神经递质5-羟色胺（5-HT）系统的存在及其失调现象，也第一次发现了5-HT通过调控Warburgeffect促进胰腺癌在代谢应激条件下的生长，对胰腺癌的进展机制提出了新的理论，赋予了5-HT这一古老分子新的功能。

论文解读：

5-羟色胺是一种儿茶酚类的神经递质，广泛存在于多种组织，包括：胃肠道、血小板以及中枢神经系统。人体中超过90%的5-HT是来源于肠道嗜铬细胞，仅有5%左右存在于中枢神经系统。除了神经细胞以外，越来越多的研究表明免疫细胞，胰岛beta细胞以及肿瘤细胞都可以合成5-HT。5-HT具有非常广泛的生物学功能，它不仅可以调节人的情绪、胃肠道的蠕动、免疫反应及骨发生，还可以影响内分泌功能、肥胖、糖尿病以及脂肪细胞的功能等等。

课题组在胰腺癌的肿瘤微环境中发现5-HT系统发生紊乱，主要表现为5-HT合成酶TPH1（周围神经合成5-HT的关键酶）显著上调，5-HT降解酶MAOA显著下调，而5-HT的功能靶受体HTR2B在胰腺癌细胞中显著上调，导致了5-HT信号通路在胰腺癌中异常的活化，最终促进了胰腺癌的生长和发展。该研究中利用了胰腺癌的自发肿瘤模型KPC（PDX1-Cre；LSL-KrasG12D/+；Trp53RH/+），病人组织来源的异体移植小鼠模型（PDX模型）和多种胰腺癌细胞系，揭示了肿瘤微环境中异常活化的5-HT信号，促进HTR2B-Lyn-p85复合体的形成，增强了PI3K-AKT-mTOR的活化，从而提高了c-Myc和HIF-1a的蛋白水平，使得胰腺癌细胞的有氧糖酵解显著增强，促进了肿瘤细胞的生长（图1）。同时，使用HTR2B受体的抑制剂SB能够显著抑制KPC和PDX模型中胰腺癌细胞的生长。HTR2B受体的抑制剂已进入肺动脉高压的临床实验，因其安全性较好，有可能作为胰腺癌治疗的一种候选药物。

图1:胰腺癌微环境5-HT信号通路异常激活，促进胰腺癌在代谢应激下的有氧糖酵解及生存

上述工作首次证实了5-HT系统胰腺癌发展中的作用及其机制。该研究不仅拓展和完善了胰腺癌在恶劣生存环境下生长的调控机制，同时也为胰腺癌的靶向治疗提供了新的思路与潜在靶标。

上海医院肿瘤研究所张志刚领导的课题组，多年来一直致力于研究神经内分泌因素以及分泌蛋白对于肿瘤微环境的调控作用，早期的相关研究工作中发表在Hepatology，JournalofHepatology等国际著名杂志上。

研究组博士研究生蒋书恒，副研究员李军，医院博士研究生董方元为共同第一作者，张志刚教授和孙勇伟主任为通讯作者。据悉，该课题得到了国家高技术研究发展计划、国家自然科学基金、癌基因及相关基因国家重点实验室院士基金和上海市重点医学专业课程基金的资助。

张志刚，研究员，博士生导师，现任上海市肿瘤研究所神经递质与肿瘤微环境课题组组长。年毕业于中科院遗传与发育生物学研究所，获博士学位。年至年在德国科隆大学生物化学研究所作为博士后和研究助理。年10月张志刚博士以人才引进方式来上海交大肿瘤研究所“癌基因及相关基因国家重点实验室”工作。作为通讯作者发表SCI论文30多篇，主要包括Gastroenterology,Hepatology，JournalofHepatology，Oncogene，Oncotarget，CancerLetter，MolecularCancer，Neoplasia等国际著名期刊。参与中英文专著编写2部。承担国家科技重大专项子课题，国家自然科学基金面上项目，国家高技术研究发展计划（计划），国家自然基金委重大研究计划等项目。主要研究方向：神经内分泌因素以及基质蛋白对肿瘤微环境的调控。

孙勇伟，男，年6月生。博士，主任医师。现任上海交通大医院胆胰外科行政副主任，胰腺肿瘤外科负责人，中华医学会外科学分会脾功能与脾脏外科学组委员、中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会委员、上海市医学会普外科专科分会青年学组副组长、上海市医学会普外科专科分会胰腺外科专业学组委员。团队致力于胰腺良恶性肿瘤的临床治疗及基础研究近十年，每年收治的胰腺癌患者二百余例，在胰腺癌诊治水平、手术水平以及治疗效果已到国内领先水平。同时，专注胰腺神经内分泌肿瘤研究近十年，在基础与临床研究方面颇有成果，并于年获中华医学会基金资助。近年来获得多项基金资助，课题组先后承担上海市科委、上海市卫生局、中华医学会、医院科研项目共8项，国家自然科学基金青年课题3项，并参与国家项目一项，总科研经费近二百万，在国内外杂志发表学术论文近百篇，其中SCI收录数十篇。

BioArt，一心