P504s在胰腺实性假乳头瘤和胰腺神经内

来源：中华病理学杂志

胰腺实性假乳头瘤（SPTP）是一种好发于年轻女性、较少见的低度恶性肿瘤，占胰腺原发肿瘤的1%～2%。由于在形态学上与胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）有相似之处，因此免疫组织化学是鉴别这两组肿瘤必不可少的手段，但用于鉴别这两组肿瘤的免疫组织化学标志物有限，有时鉴别诊断仍然存在困难，新近有报道Ps可用于两者鉴别。为此，我们检测了43例SPTP、41例PanNET肿瘤组织中Ps的表达，并与以前常规应用两者鉴别诊断相关标志物波形蛋白、CD10、嗜铬粒素A、突触素、β－catenin、CD99做一比较。

材料与方法

　　1.材料：

　　收集至年医院共84例胰腺肿瘤相关病例，按照第4版WHO消化系统肿瘤分类标准[1]，重新复核其所有病例的病理诊断，其中SPTP43例，PanNET41例。

　　2.方法：

　　所有标本均经4%中性甲醛固定，石蜡包埋，常规4μm厚连续切片，HE和免疫组织化学（EnVision二步法）染色。所选抗体波形蛋白（克隆号EP21）、CD10（克隆号SP67）、嗜铬粒素A（克隆号EP38）、突触素（克隆号SP11）、β－catenin（克隆号UMAB15）、CD99（克隆号EP8）、Ps（克隆号13H4）均为工作液，购于北京中杉金桥生物技术有限公司，试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司。抗体经10mmol/LpH6.0枸橼酸缓冲液或1mmol/LpH9.0的EDTA缓冲液微波抗原修复后，按照使用说明书进行操作，用已知的Ps表达阳性的前列腺癌作阳性对照，用PBS代替一抗作为阴性对照。

　　3.结果判定：

　　免疫组织化学染色Ps阳性信号呈棕褐色或棕黄色，定位于细胞质。观察每张切片中10个具有代表性的高倍视野，计数肿瘤细胞数，阳性结果评分分3类：＋：阳性细胞5%；＋＋：阳性细胞在5%～50%，＋＋＋：阳性细胞50%。

结果

　　SPTP和PanNET肿瘤细胞均不同程度表达波形蛋白、突触素、嗜铬粒素A、CD10、CD99。波形蛋白在43例SPTP肿瘤都表达（43/43，.0%），而在PanNET肿瘤阳性表达为10例（10/41，24.4%）；在SPTP肿瘤中31例表达CD10（31/43，72.1%），而PanNET肿瘤中阳性仅为9例（9/41，22.0%）；嗜铬粒素A和突触素在SPTP肿瘤中的表达分别为2例（2/43，4.6%）和21例（21/43，48.8%），而在PanNET肿瘤阳性表达分别为37例（37/41，90.2%）和38例（38/41，92.7%）；CD99在两组肿瘤中阳性表达部位不同，在39例SPTP肿瘤中呈胞质逗点状表达（39/43，90.7%），而在PanNET中24例膜阳性表达（24/41，58.5%）。突触素、嗜铬粒素A、CD99在胰岛细胞表达强阳性，正常胰腺腺泡和导管弱阳性表达CD99，但不表达突触素、嗜铬粒素A。β－catenin在42例SPTP肿瘤中表达阳性（42/43，97.7%），而在正常胰腺及PanNET中不表达β－catenin。除1例出血囊性变的SPTP呈弱阳性表达Ps外，其余42例SPTP均呈弥漫强阳性表达Ps（43/43，.0%），阳性信号位于细胞质（图1、图2）。胰岛细胞弱阳性表达Ps，正常胰腺腺泡和导管不表达Ps（图3）；相反，在所有41例PanNET均不表达Ps（图4）。

图1Ps表达于胰腺实性假乳头瘤（SPTP）实性区域　EnVision法　高倍放大

　　图2Ps表达于SPTP假乳状区域　EnVision法　中倍放大

　　图3SPTP肿瘤组织与正常胰腺交界处，Ps在正常胰腺表达阴性　EnVision法　低倍放大

　　图4胰腺神经内分泌肿瘤组织不表达PsEnVision法　中倍放大

讨论

　　SPTP是一种较为少见且低度恶性的胰腺肿瘤，由Frantz[2]首先报道。SPTP镜下有较为独特的形态学表现，当出现假乳头状结构时，诊断多无困难。但SPTP和PanNET在组织形态上有时难以区别，因此，免疫组织化学是鉴别这两组肿瘤必不可少的手段。目前临床常用于鉴别这两组肿瘤的主要相关标志物是波形蛋白、嗜铬粒素A、突触素、CD10、CD99和β－catenin等。文献报道，在SPTP肿瘤中嗜铬粒素A表达一般阴性[3]，但也有报道个别SPTP病例肿瘤细胞嗜铬粒素A可呈弱阳性或灶状阳性表达[4,5]，本研究中有2例SPTP嗜铬粒素A呈弱阳性表达（2/43，4.6%），明显低于PanNET的表达，与上述文献报道基本一样；有报道，CD10在SPTP中有较强特异性[6]，在本组结果中CD10在SPTP的阳性表达率为72.1%，PanNET的阳性表达率为22.0%；另外，Shen等[4]和Li等[5]研究小组结果表明，突触素在SPTP中阳性表达率分别为46.2%和81.0%，在本组中，所有SPTP病例突触素的阳性表达率48.8%，与上述文献报道基本一致；CD99在这两组肿瘤中阳性表达部位不一，在SPTP呈胞质逗点状表达，而在PanNET中呈局灶膜表达。由此可见，上述标志物在两组肿瘤中都可表达，但缺乏特异性，β－catenin和Ps特异性较好，是一种有临床使用价值的免疫标志物。

　　Ps又称α－甲酰基辅酶A消旋酶（AMACR），该基因定位于染色体5P13，编码个氨基酸，存在于线粒体和过氧化物酶上，参与支链脂肪酸的β－氧化过程。在生理状态下，它是侧链脂肪酸和胆汁酸合成和代谢的主要成分。目前在临床上主要用于前列腺腺癌和肾乳头状癌的诊断[7,8]。然而，随着研究的深入，人们发现Ps可在多种肿瘤和正常组织中表达，如结肠癌[9]、胃癌[10]、肝癌[11]、肾小管、支气管、唾液腺上皮细胞中[12]，此外，Ps还和肿瘤的生物学行为及预后密切相关[13]，上述研究可见，Ps的表达并无组织特异性。Jang等[12]采用免疫组织化学技术研究Ps在34例神经内分泌肿瘤中的表达情况，只有1例表达Ps；Shen等[4]在研究中发现，26例SPTP中Ps表达为%，而在PanNET中无1例表达；在我们的研究中也得出类似的结果，Ps表达于全部43例SPTP，而所有41例PanNET均不表达。以上研究结果表明，Ps可以作为鉴别SPTP和PanNET肿瘤有价值的免疫标记，推测Ps可能参与了SPTP肿瘤的发生、发展。

　　然而，Ps在SPTP肿瘤中的发生、发展相关机制目前尚不清楚，可能的机制有以下3种：（1）在过氧化物酶体内，Ps参与脂肪酸氧化过程，产生过多的氧化物和过氧化氢产物，导致DNA的损伤和染色体的异常，使细胞的功能产生紊乱，从而引起细胞的恶性转化；（2）Ps的代谢中间产物与过氧化体酶增殖物激活受体（PPAR）结合，可以激活PPAR的通路，影响细胞的增殖及分化，参与肿瘤的形成[14]；（3）Ps受到CTNNB1基因的产物β－catenin介导的信号通路的调节，参与致瘤作用[15]。

　　综上所述，Ps对诊断SPTP肿瘤有较高的特异性，可用于SPTP和PanNET的鉴别诊断；此外，Ps还可能参与SPTP的发生与发展，但其确切的作用机制还有待于进一步的研究。

　　参考文献

　　[1]BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.WHOclassificationoftumoursofthedigestivesystem[M].Lyon:IARCPress,:–.

　　[2]FrantzVK.Tumorofthepancreas,inanonymousatlasoftumorpathology[M].7thed.WashingtonDC:AFIP,:32–33.

　　[3]SerraS,SalahshorS,FagihM,etal.NuclearexpressionofE－cadherininsolidpseudopapillarytumorsofthepancreas[J].JOP,,8（3）：–.

　　[4]ShenY,WangZ,ZhuJ,etal.α－Methylacyl－CoAracemase（PS）isausefulmarkerforthedifferentialdiagnosisofsolidpseudopapillaryneoplasmofthepancreas[J].AnnDiagnPathol,,18（3）：–.

　　[5]LiL,LiJ,HaoC,etal.Immunohistochemicalevaluationofsolidpseudopapillarytumorsofthepancreas:theexpressionpatternofCD99ishighlyunique[J].CancerLett,,（1）：9–14.

　　[6]NotoharaK,HamazakiS,TsukayamaC,etal.Solid－pseudopapillarytumorofthepancreas:immunohistochemicallocalizationofneuroendocrinemarkersandCD10[J].AmJSurgPathol,,24（10）：–.

　　[7]Kumar－SinhaC,ShahRB,LaxmanB,etal.Elevatedalpha－methylacyl－CoAracemaseenzymaticactivityinprostatecancer[J].AmJPathol,,（3）：–.

　　[8]KourdaN,MlikaM,DerouicheA,etal.Theutilityofalpha－methylCoAracemase（PS）expressionasamarkerofrenalcellcarcinomas[J].TunisMed,,88（9）：–.

　　[9]JiangZ,FangerGR,BannerBF,etal.Adietaryenzyme：alpha－methylacyl－CoAracemase/Psisoverexpressedincoloncarcinoma[J].CancerDetectPrev,,27（6）：–.

　　[10]ChoEY,KimKM,ParkCK,etal.AMACRishighlyexpressedingastricadenomasandintestinal－typecarcinomas[J].APMIS,,（6）：–.

　　[11]GuzmanG,WuSJ,Kajdacsy－BallaA,etal.Alpha－methylacyl－CoAracemase（AMACR/Ps）candistinguishhepatocellularcarcinomaanddysplastichepatocytesfrombenignnondysplastichepatocytes[J].ApplImmunohistochemMolMorphol,,14（4）：–.

　　[12]JiangZ,FangerGR,WodaBA,etal.Expressionofalpha－methylacyl－CoAracemase（Ps）invariousmalignantneoplasmsandnormaltissues:astudyofcases[J].HumPathol,,34（8）：–.

　　[13]WuLC,ChenLT,TsaiYJ,etal.Alpha－methylacylcoenzymeAracemaseoverexpressioningallbladdercarcinomaconfersanindependentprognosticindicator[J].JClinPathol,,65（4）：–.

　　[14]YeldandiAV,RaoMS,ReddyJK.Hydrogenperoxidegenerationinperoxisomeproliferator－inducedoncogenesis[J].MutatRes,,（2）：–.

　　[15]SekineS,OgawaR,OjimaH,etal.Overexpressionofa－methylacyl－CoAracemaseisassociatedwithCTNNB1mutationsinhepatocellularcarcinomas[J].Histopathology,,58（5）：–.

　　本文转自中华病理学杂志，,44（05）：-.DOI:10./cma.j.issn.-..05.

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